Durchbruch: Forscher verändern erstmals das Alzheimer-Gen (APOE4)

Durchbruch: Forscher verändern erstmals das Alzheimer-Gen (APOE4)

Erstmalig zeigt die bahnbrechende Forschung, wie der bekannteste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit Signale in menschlichen Gehirnzellen hervorruft. Außerdem gelang es den Wissenschaftlern, das Gen zu korrigieren und seine schädlichen Auswirkungen zu beseitigen.

Das Apolipoprotein (APOE)

Die komplexe Rolle des Apolipoprotein (APOE)-Gens bei der Entwicklung von Alzheimer wurde umfassend untersucht. Forscher wissen zum Beispiel, dass eine Kopie der APOE4-Genvariante das Alzheimer-Risiko um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Und wenn man zwei Kopien dieser genetischen Variante hat, hat man ein 12-fach höheres Risiko. Normalerweise ist es die Aufgabe von APOE, Anweisungen zur Herstellung des gleichnamigen Proteins zu geben.

In Kombination mit Fetten bildet APOE Lipoproteine, die helfen, den Cholesterinspiegel im Blut zu transportieren und zu regulieren. Allerdings scheint die E4-Version des Gens besonders schädlich für das Gehirn zu sein, wobei mehrere Studien zeigen, dass diese genetische Variante das Risiko einer toxischen Amyloid-Beta- und Tau-Anhäufung erhöht. Aber warum ist das so? Was macht die E4-Variante dieses Gens so viel schädlicher als andere Varianten?

Forscher des Gladstone Institutes in San Francisco, CA, wollten es herausfinden. Ihre Ergebnisse wurden gerade in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

APOE4 erstmals in menschlichen Zellen untersucht

Genauer gesagt, wollten die Forscher den feinen, aber entscheidenden Unterschied zwischen den E3- und E4-Varianten finden und verstehen, der das APOE4-Gen so verheerend macht. Handelt es sich um eine E4-Variante, bei der APOE3 einige seiner Funktionen verliert? Oder wirkt APOE4 einfach mehr toxisch?

Dr. Yadong Huang – Professor für Neurologie und Pathologie an der University of California, San Francisco – erklärt die Bedeutung dieser Frage. “Es ist von grundlegender Bedeutung”, sagt er, “diese Frage anzugehen, denn sie verändert die Art und Weise, wie man das Problem behandelt. Wenn der Schaden durch den Verlust der Funktion eines Proteins verursacht wird, würden Sie den Proteingehalt erhöhen wollen, um diese Funktionen zu ergänzen.” “Aber wenn die Anhäufung eines Proteins zu einer toxischen Funktion führt, wollen Sie die Produktion des Proteins senken, um seine schädliche Wirkung zu blockieren.”

Um das herauszufinden, modellierten die Forscher die Krankheit in menschlichen Zellen und untersuchten erstmals die Wirkung von APOE4 auf menschliche Gehirnzellen. Dr. Huang erklärt, warum die Änderung des Krankheitsmodells an sich ein großer Schritt für die Alzheimer-Forschung war. “Viele Medikamente”, erklärt er, “wirken wunderbar in einem Mausmodell, aber bisher sind sie alle in Humanstudien gescheitert. Eine Sorge innerhalb des Feldes war, wie schlecht diese Mausmodelle wirklich menschliche Krankheiten imitieren.”

Von Mäusen und Menschen: Studie findet Unterschiede

Durch die Anwendung der Stammzelltechnologie auf Hautzellen von Menschen mit Alzheimer, die zwei Kopien des APOE4-Gens hatten, schufen Dr. Huang und sein Team Neuronen. Die Forscher schufen auch Gehirnzellen aus Hautzellen von Menschen, die nicht an Alzheimer erkrankt waren und zwei Kopien des APOE3-Gens hatten.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das APOE4-Protein in menschlichen Gehirnzellen eine “pathogene Form” aufweist – also eine abnorme Form, die es daran hindert, richtig zu funktionieren, was zu einer Reihe von krankheitsverursachenden Problemen führt. Nämlich “APOE4-exprimierende Neuronen hatten einen höheren Grad an Tau-Phosphorylierung”, schreiben die Autoren, was “nichts mit ihrer erhöhten Produktion von Amyloid-[beta]-Peptiden zu tun hat, und [….] sie zeigten eine GABA Neuronen-Degeneration.”

Wichtig ist auch, dass “APOE4 die Produktion von Amyloid-beta in menschlichen, aber nicht in Maus-Neuronen erhöhte.” “Es gibt einen wichtigen Unterschied in der Wirkung von APOE4 auf Amyloid Beta”, erklärt der erste Studienautor Chengzhong Wang. “Eine erhöhte Amyloid-Beta-Produktion ist in Mausneuronen nicht zu beobachten und könnte möglicherweise einige der Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen hinsichtlich der Wirksamkeit von Medikamenten erklären. Das werden sehr wichtige Informationen für die zukünftige Medikamentenentwicklung sein.”

Korrektur des fehlerhaften Gens

Als nächstes wollten Dr. Huang und sein Team sehen, ob es der Verlust von APOE3 oder die Anhäufung von APOE4 war, die die Krankheit verursachte. So verglichen sie Neuronen, die weder die E3- noch die E4-Variante des Proteins produzierten, mit Zellen, denen APOE4 zugesetzt wurde. Erstere verhalten sich weiterhin normal, während die Zugabe von APOE4 zu Alzheimer-ähnlichen Pathologien führte. Dies bestätigte die Tatsache, dass es das Vorhandensein des APOE4 ist, das die Krankheit verursacht.

Als letzten Schritt suchten Dr. Huang und sein Team nach Möglichkeiten, das fehlerhafte Gen zu reparieren. Zu diesem Zweck wurde ein zuvor entwickelter APOE4 “Strukturkorrektor” eingesetzt. Der so genannte Strukturkorrektor wurde in früheren Untersuchungen unter der Leitung von Dr. Huang gezeigt, um die Struktur von APOE4 so zu verändern, dass es eher wie das harmlose APOE3 aussieht und sich verhält.

Die Anwendung dieser Verbindung auf menschliche APOE4-Neuronen korrigierte die Defekte, wodurch Zeichen der Krankheit beseitigt wurden, die normale Zellfunktion wiederhergestellt wurde und den Zellen geholfen wurde, länger zu leben.

Die Forscher schlussfolgern:

“Die Behandlung von APOE4-exprimierenden Neuronen mit einem kleinmolekularen Strukturkorrektor verbesserte die schädlichen Wirkungen und zeigte damit, dass die Korrektur der pathogenen Konformation von APOE4 ein praktikabler Therapieansatz für die APOE4-assoziierte Alzheimer-Krankheit ist”.


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Quellen

medicalnewstoday.com, sciencedirect.com, nature.com