Wiederbegegnung alter Geister und neue Entdeckungen
Trotz des ungebrochenen Entdeckerstroms der medizinischen Wissenschaften gibt es immer noch eine Reihe von namhaften Krankheiten die den Forschern Kopfzerbrechen bereiten. Heute suchen Wissenschaftler nach neuen Hinweisen auf ausgetretenen Pfaden.
Während Wissenschaftler tiefer in die Mechanismen eintauchen, die unter schwierig zu behandelnden Bedingungen wie Diabetes und Alzheimer liegen, greifen sie an den Rändern der Wissenschaft nach losen Fäden und stoßen ihre Finger in schwach beleuchtete Ecken.
Da die Antworten aber nicht immer aus einem neuen Blickwinkel kommen, lohnt es sich, von Zeit zu Zeit zu zurück zu denken, alte Türen zu öffnen und bekannte Gesichter wieder aufzusuchen.
Vor kurzem wurde zum Beispiel ein neues Organ “entdeckt”, das sich im Verborgenen verbirgt. Das Interstitium – ein mit Flüssigkeit gefülltes Beutelsystem – gilt heute als eines der größten Organe des Körpers.
Früher galt das Interstitium als ziemlich unbedeutend; kaum mehr als anatomisches Klebepapier, das die richtigen Organe bei der Arbeit unterstützt. Aber als die neuesten bildgebenden Verfahren zum Einsatz kamen, wurde ihre Größe und Bedeutung deutlich.
Jetzt fragen Wissenschaftler, was sie uns über Ödeme, Fibrosen und die lästige Ausbreitungsfähigkeit von Krebs lehren können.
In der Forschung weiß jeder, dass man nichts unversucht lassen sollte. Das Interstitium erinnert uns jedoch daran, dass sie mehrmals und in regelmäßigen Abständen wiederholt werden sollten.
In diesem Artikel behandeln wir einige vertraute Aspekte der Zellbiologie, die wieder aufgegriffen werden und unbekannte Möglichkeiten bieten, Krankheiten zu verstehen.
Mikrotubuli: Mehr als nur ein Gerüst
Durch das Zytoplasma jeder einzelnen Zelle läuft ein komplexes Netzwerk von Proteinen, das Zytoskelett genannt wird, ein Begriff, den Nikolai Konstantinovich Koltsov erstmals 1903 geprägt hat. Einer der Hauptbestandteile des Zytoskeletts sind lange, röhrenförmige Proteine, sogenannte Mikrotubuli.
Mikrotubuli helfen, die Zelle starr zu halten, spielen aber auch eine zentrale Rolle bei der Zellteilung und dem Transport von Verbindungen um das Zytoplasma herum.
Die Dysfunktion der Mikrotubuli wurde mit neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der beiden großen, in Verbindung gebracht: Parkinson und Alzheimer.
Neurofibrilläre Verwirrungen, die abnormal verdrehte Fäden eines Proteins namens Tau sind, sind eines der Merkmale der Alzheimer-Krankheit. In der Regel hilft Tau in Verbindung mit Phosphatmolekülen, Mikrotubuli zu sichern. In Alzheimer-Neuronen hingegen tragen Tau-Proteine bis zu viermal so viel Phosphat wie normal. (1)
Die Hyperphosphorylierung reduziert die Stabilität und die Geschwindigkeit, mit der Mikrotubuli hergestellt werden, und sie kann auch dazu führen, dass Mikrotubuli zerlegt werden.
Wie genau diese Veränderung in der Mikrotubuli-Produktion zur Neurodegeneration führt, ist noch nicht vollständig geklärt. Die Forscher sind jedoch daran interessiert, ob ein Eingriff in diese Prozesse eines Tages helfen könnte, die Alzheimer-Krankheit zu behandeln oder zu verhindern.
Probleme mit Mikrotubuli sind nicht nur neurologischen Erkrankungen vorbehalten. Seit den 1990er Jahren diskutieren Wissenschaftler, ob sie die Ursache für zelluläre Veränderungen sind, die zu einem Herzinfarkt führen könnten.
Die jüngste Studie zu dieser Frage kam zu dem Schluss, dass chemische Veränderungen am Mikrotubuli-Netzwerk der Herzzellen sie steifer und weniger in der Lage machten, sich so zusammenzuziehen, wie sie sollten. (2)
Die Autoren glauben, dass die Entwicklung von Medikamenten, die auf Mikrotubuli abzielen, letztendlich ein gangbarer Weg zur “Verbesserung der Herzfunktion” sein könnte.
Jenseits des Kraftwerks
Wenn man im Biologieunterricht nur eines gelernt hat, war es wahrscheinlich, dass “Mitochondrien die Kraftpakete der Zelle sind.” Erste Blicke in den 1800er Jahren, stellen die heutigen Wissenschaftler die Frage, ob Mitochondrien mit einer Reihe von Krankheiten zusammenhängen könnten.
Die Rolle der Mitochondrien bei der Parkinson-Krankheit hat größte Aufmerksamkeit erhalten. Tatsächlich wurde im Laufe der Jahre eine Vielzahl von mitochondrialen Fehlern in die Entwicklung der Parkinson-Krankheit miteinbezogen. (3)
Zum Beispiel können Probleme in den komplexen chemischen Bahnen auftreten, die Energie in den Mitochondrien erzeugen, und Mutationen können in der mitochondrialen DNA auftreten.
Die Mitochondrien können auch durch den Aufbau von reaktiven Sauerstoffspezies geschädigt werden, die als Nebenprodukt der Energieproduktion entstehen.
Aber wie verursachen diese Mängel die deutlichen Symptome der Parkinson-Krankheit? Mitochondrien befinden sich in nahezu jeder Zelle des menschlichen Körpers.
Die Antwort scheint in der Art der betroffenen Zellen bei Parkinson zu liegen: dopaminerge Neuronen. Diese Zellen sind einzigartig anfällig für mitochondriale Dysfunktion. Dies scheint zum Teil darauf zurückzuführen zu sein, dass sie besonders empfindlich auf oxidative Angriffe reagieren.
Dopaminerge Neuronen sind ebenfalls stark von Kalzium abhängig, einem Element, das die Mitochondrien im Auge behalten. Ohne eine mitochondriale Kalziumkontrolle leiden dopaminerge Nervenzellen überproportional.
Eine mitochondriale Rolle bei Krebs wurde ebenfalls thematisiert. Bösartige Zellen teilen sich und vermehren sich unkontrolliert; dies ist energetisch aufwändig und macht Mitochondrien zu Hauptverdächtigen.
Neben der Fähigkeit der Mitochondrien, Energie für Krebszellen zu erzeugen, helfen sie auch Zellen, sich an neue oder belastende Umgebungen anzupassen.
Und weil Krebszellen eine unheimliche Fähigkeit haben, sich von einem Körperteil zum anderen zu bewegen, eine neue Umgebung einzurichten und sich weiter zu vermehren, ohne eine Pause einzulegen, werden auch hier Mitochondrien als Schurken verdächtigt. (4)
Neben Parkinson und Krebs gibt es Hinweise darauf, dass Mitochondrien auch bei der Entstehung von nichtalkoholischen Fettleberkrankheiten und einigen Lungenerkrankungen eine Rolle spielen können. Wir müssen noch viel darüber lernen, wie diese fleißigen Organellen die Krankheit beeinflussen.
Die nächste Stufe des Mikrobioms
Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien angreifen. Und mit dem gestiegenen Interesse an Darmbakterien ist es nicht verwunderlich, dass Bakteriophagen begonnen haben, die Augenbrauen zu heben. Wenn Bakterien die Gesundheit beeinflussen können, dann gibt es sicherlich auch Dinge, die sie töten.
Bakterien, die in allen Ökosystemen der Erde vorkommen, sind bekanntlich zahlreich. Bakteriophagen sind ihnen jedoch zahlenmäßig überlegen; ein Autor bezeichnet sie als “praktisch allgegenwärtig”. (5)
Der Einfluss des Mikrobioms auf Gesundheit und Krankheit ist ein verworrenes Netz von Wechselwirkungen, das wir gerade erst zu entwirren beginnen.
Und wenn das Virom – unsere residenten Viren – dem Mix hinzugefügt wird, wird es exponentiell labyrinthisch. (6)
Wenn man weiß, wie wichtig Bakterien für Krankheit und Gesundheit sind, braucht man nur einen kleinen Sprung der Phantasie, um zu überlegen, wie Bakteriophagen – die für verschiedene Bakterienstämme spezifisch sind – eines Tages medizinisch nützlich sein können.
Tatsächlich wurden Bakteriophagen in den 20er und 30er Jahren zur Behandlung von Infektionen eingesetzt. Sie gerieten vor allem deshalb in Ungnade, weil Antibiotika, die einfacher und billiger zu lagern und herzustellen waren, auf den Plan traten.
Aber mit der Gefahr der Antibiotikaresistenz, die aufkommt, könnte eine Rückkehr zur Bakteriophagentherapie in Sicht sein.
Bakteriophagen haben auch den Vorteil, dass sie für ein Bakterium spezifisch sind, im Gegensatz zu Antibiotika, die über viele Arten verteilt sind.
Obwohl das Interesse an Bakteriophagen neu ist, sehen einige bereits eine mögliche Rolle im Kampf gegen “Herz-Kreislauf- und Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung und Krebs”. (7)
Auf Lipidflößen treiben lassen
Jede Zelle ist mit einer Lipidmembran beschichtet, die bestimmte Chemikalien ein- und austreten lässt und gleichzeitig die Wege der anderen blockiert. Lipidmembranen sind weit davon entfernt, ein einfacher Beutel voller Bits zu sein, sondern komplexe, mit Proteinen besetzte Gebilde.
Innerhalb des Membrankomplexes sind Lipidflöße (Lipid Raft) diskrete Inseln, auf denen sich Kanäle und andere zelluläre Komponenten treffen. Der genaue Zweck dieser Strukturen wird heftig diskutiert, aber die Wissenschaftler beschäftigen sich damit, was sie für eine Reihe von Erkrankungen, einschließlich Depressionen, bedeuten könnten.
Jüngste Untersuchungen haben ergeben, dass das Verständnis dieser Regionen uns helfen könnte, die Wirkungsweise von Antidepressiva in den Griff zu bekommen.
G-Proteine – das sind signalübertragende zelluläre Schalter – werden deaktiviert, wenn sie in Lipidflöße eindringen. Wenn ihre Aktivität sinkt, wird das neuronale Feuern und die Kommunikation reduziert, was theoretisch einige Symptome einer Depression verursachen kann. (8), (9)
Auf der anderen Seite der Medaille haben Antidepressiva gezeigt, dass sie G-Proteine aus Lipidflößen zurückschieben und damit depressive Symptome reduzieren.
Andere Studien haben die potenzielle Rolle von Lipidflößen bei Arzneimittelresistenzen und Metastasen bei Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs sowie die kognitive Verlangsamung auf dem Weg zur Alzheimer-Krankheit untersucht. (10)
Obwohl die zweischichtige Struktur der Lipidmembran erst Mitte des letzten Jahrhunderts freigelegt wurde, sind Lipidflöße eine relativ neue Erweiterung der Zellfamilie. Viele Fragen zu Aufbau und Funktion sind noch unbeantwortet.
Gutes kommt in kleinen Paketen
Kurz gesagt, extrazelluläre Vesikel sind winzige Pakete, die Chemikalien zwischen den Zellen transportieren. Sie helfen bei der Kommunikation und spielen eine Rolle bei so unterschiedlichen Prozessen wie Koagulation, Zellalterung und Immunantwort. (11)
Weil sie Botschaften als Teil eines so breiten Spektrums von Wegen hin und her tragen, ist es kein Wunder, dass sie das Potenzial haben, falsch zu handeln und in Krankheiten verwickelt zu werden.
Da sie auch komplexe Moleküle wie Proteine und DNA transportieren können, besteht die Möglichkeit, dass sie krankheitsspezifische Materialien – wie die an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligten Proteine – transportieren. (12)
Tumore produzieren auch extrazelluläre Vesikel, und obwohl ihre Rolle noch nicht vollständig verstanden wird, ist es wahrscheinlich, dass sie dem Krebs helfen, sich an entfernten Orten niederzulassen.
Wenn wir lernen könnten, diese interzellulären Rauchsignale zu lesen, könnten wir Einblick in eine Vielzahl von Krankheitsprozessen gewinnen. Theoretisch müssen wir sie nur anzapfen und den Code knacken – was natürlich eine monumentale Herausforderung sein wird.
Unterhalb der Falte
Wenn Du Biologie in der Schule hattest, hast Du vielleicht eine schwache Erinnerung an das Endoplasmatische Retikulum (ER). Vielleicht erinnerst Du dich auch daran, dass es sich um ein zusammenhängendes Netz von abgeflachten Säcken im Zytoplasma handelt, die sich in der Nähe des Zellkerns befinden.
Das ER – Ende des 19. Jahrhunderts erstmals unter dem Mikroskop zu sehen – faltet Proteine und bereitet sie für das Leben in der rauen Umgebung außerhalb der Zelle vor.
Es ist wichtig, dass die Proteine richtig gefaltet werden; wenn nicht, werden sie an ihren endgültigen Bestimmungsort transportiert. In Zeiten von Stress, wenn die ER Überstunden macht, können sich falsch gefaltete oder ungefaltete Proteine aufbauen. Dies löst eine so genannte ungefaltete Proteinantwort (UPR) aus.
Ein UPR versucht, die normale Zellfunktion wiederherzustellen, indem er den Rückstau an ungefaltetem Protein aufräumt. Dazu verhindert es die weitere Proteinproduktion, baut schlecht gefaltetes Protein ab und aktiviert molekulare Maschinen, die bei der Faltung helfen können.
Wenn es der ER nicht gelingt, wieder auf Kurs zu kommen und die UPR die Proteinsituation der Zelle nicht wieder in Einklang bringt, wird die Zelle durch Apoptose, eine Art Zellselbstmord, zum Tode verurteilt.
ER-Stress und die daraus resultierende UPR sind in eine Reihe von Krankheiten verwickelt, von denen eine Diabetes ist.
Insulin wird von Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse hergestellt, und da die Produktion dieses Hormons im Laufe eines Tages variiert, steigt und fällt der Druck auf die ER – was bedeutet, dass diese Zellen auf eine effiziente UPR-Signalisierung angewiesen sind.
Studien haben gezeigt, dass hoher Blutzucker einen erhöhten Druck auf die Proteinsynthese ausübt. Wenn es UPR nicht gelingt, die Dinge wieder in Gang zu bringen, werden Beta-Zellen dysfunktional und sterben ab. Da die Zahl der Beta-Zellen abnimmt, kann bei Bedarf kein Insulin mehr gebildet werden, und es entsteht Diabetes. (13)
Es sind faszinierende Zeiten, in denen wir uns mit der biomedizinischen Wissenschaft beschäftigen müssen, und wie dieser kurze Blick beweist, haben wir noch viel zu lernen, und es kann genauso nützlich sein, alte Wege zu beschreiten wie neue Horizonte zu erschließen.
