Darmmikrobiota und Epilepsie: Faszinierende Forschung und die zukünftige Richtung

Darmmikrobiota und Epilepsie

Der menschliche Körper, eine wunderbare “Maschine”, ist auch eine Art mobiles Terrarium für andere Lebewesen. Tatsächlich sind 99% der Gene in unserem Körper nicht unsere – sie gehören zu Bakterien, Viren, Pilzen und anderen Mikroorganismen.

Diese Mikroorganismen leben fast überall – im Mund, in den Augen, in den Nasengängen, im Genitalbereich und auf der Haut – aber meistens sind sie in unserem Darm.

Das Darmmikrobiom umfasst Hunderte von Bakterienarten, die 100 Billionen Zellen umfassen – mehr als in einem menschlichen Körper vorhanden sind. Doch bis vor kurzem wurde die Vorstellung, dass diese Mikroorganismen die menschliche Gesundheit und das Verhalten beeinflussen könnten, mit gutem Gewissen abgelehnt.

In den letzten zehn Jahren hat sich das Darmmikrobiom jedoch etwas Respekt verschafft. Es wird heute als wichtiger Teil der menschlichen Gesundheit und Funktion anerkannt, mit Auswirkungen, die unter einer Vielzahl von Bedingungen auftreten, von der offensichtlichen (entzündliche Darmerkrankung) bis zur nicht so offensichtlichen (Parkinson-Krankheit).

Neuroentwicklungs- und psychische Störungen (wie Autismus und Depression) wurden am intensivsten untersucht. Neurologische Erkrankungen wie Schlaganfall und Epilepsie sind bisher kaum untersucht worden, obwohl das Interesse gewachsen ist.

Die Darm-Hirn-Achse

Angesichts der Blut-Hirn-Schranke erschien die Idee, dass Bakterien im Darm das Gehirn beeinflussen könnten, noch schwieriger zu schlucken. Aber immer mehr Studien finden eine intime Kommunikation zwischen Darm und Gehirn sowie ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem Darmmikrobiom, dem Gehirn und dem Rest des Körpers.

Aufgrund ihrer vielfältigen Auswirkungen auf den Körper und ihrer ständigen Wechselwirkungen mit dem Nervensystem wird angenommen, dass die Darmmikrobiota bei vielen neurologischen Erkrankungen eine Rolle spielen.

Die Verabreichung von Antibiotika an Mäuse, die zur Alzheimer-Krankheit neigen – um die meisten Darmbakterien zu zerstören – reduzierte beispielsweise die Anzahl der verklumpten Proteine im Gehirn, die mit Demenz in Verbindung gebracht wurden. (1)

Eine spätere Studie gab jungen Mäusen nur eine Woche lang Antibiotika; während sie wuchsen, zeigte ihr Gehirn weniger Anzeichen von Alzheimer. (2)

Spielen sie eine Rolle bei der Epilepsie? Kann die Darmmikrobiota die Anfallshäufigkeit beeinflussen? Können bestimmte Bakterienpopulationen zu Anfällen prädisponieren, und können wir die Kraft des Mikrobioms nutzen, um Anfälle zu stoppen?

Die Kraft hinter der ketogenen Ernährung

Die meisten bisherigen Forschungen sind präklinisch, aber die Ergebnisse sind faszinierend. Eine bahnbrechende Studie zeigte, dass die ketogene Ernährung die Darmmikrobiota in zwei Mausmodellen verändert und dass Veränderungen in der Mikrobiota notwendig und ausreichend sind, um den Schutz vor Anfällen zu gewährleisten. (3)

Spezifischere Ergebnisse beinhalteten:

  • Die Darmmikrobiota wird durch die ketogene Ernährung verändert und dient dem Schutz im 6-Hz-Krampfmodell der Maus.
  • Mäuse, die mit Antibiotika behandelt oder keimfrei aufgezogen werden, sind resistent gegen die krampf-schützende Wirkung der ketogenen Ernährung.
  • Darmmikroben modulieren die Anfallsanfälligkeit durch Mechanismen, die keine Veränderungen im Beta-Hydroxybutyratspiegel mit sich bringen (Maß für Ketose).
  • Der ernährungs- und mikrobiota-abhängige Schutz vor Anfällen ist mit einer Erhöhung der GABA im Verhältnis zum Glutamatgehalt im Hippocampus verbunden.

Das Darmbiom kann auf vielfältige Weise verändert werden, schon vor der Geburt. Bei der Geburt führt die Geburt durch Kaiserschnitt zu einer anderen Zusammensetzung der Darmbiota als bei der vaginalen Geburt.

Andere Faktoren sind Säuglingsernährung (Muttermilch oder Formel), Genetik, Infektionen, Ernährung und Medikamente. Neben Antibiotika wirken viele andere Medikamente auf die Darmmikrobiota.

Eine Studie mit 1.000 Medikamenten – darunter die meisten Antiepileptika – ergab, dass 25% von ihnen einige Wirkungen zeigten.

Viele dieser Beziehungen sind bidirektional, wobei die Darmmikrobiota die Neigung zu Infektionen, die Wirksamkeit von Medikamenten und sogar das, was die Menschen zu essen bereit sind (und wie viel davon sie essen), beeinflusst. (4)

So ist beispielsweise eine Infektion mit Clostridium difficile ein Zeichen für eine Dysbiose – ein Darmbiom, das aus dem Gleichgewicht gerät.

Die Darmmikrobiota beeinflusst die Anfallsanfälligkeit

Transplantationsstudien an Ratten haben gezeigt, dass das Mikrobiom auch dazu beitragen kann, die Anfallsanfälligkeit zu modulieren. Darmbiotope von chronisch gestressten Ratten wurden in ungestresste Ratten transplantiert, denen Antibiotika verabreicht worden waren, um ihre einheimischen Darmbakterien zu dezimieren. (5)

Nach der Behandlung waren alle Ratten den Reizen der Amygdala ausgesetzt, um Anfälle zu induzieren. Gestresste Ratten erhielten auch Bakterien von nicht gestressten Ratten.

Sowohl gestresste Ratten als auch ungestresste Ratten mit Transplantaten von gestressten Ratten hatten früher Anfälle, und ihre Anfälle dauerten länger als bei den Kontrollen. Andererseits, wenn gestresste Tiere Darmbakterien von unbelasteten Tieren erhielten, nahm ihre Anfallsanfälligkeit ab.

“Wir haben gezeigt, dass, wenn man ein Tier nimmt, das gestresst und daher anfällig für Epilepsie ist, und ihm Mikrobiomproben von einem normalen Tier gibt, diese Proben eine antiepileptische Wirkung entfalten”, sagt Andrey Mazarati, Professor für Pädiatrie und Neurologie an der David Geffen School of Medicine der UCLA und Senior-Autor. “Es war nicht präventiv, aber es normalisierte die Veranlagung. Das ist ein möglicher therapeutischer Weg.”

Ein Blick über den Tellerrand des Gehirns

Quentin Pittman, Professor für Physiologie und Pharmakologie an der University of Calgary, war einer der Gutachter der Originalarbeit. Seine eigene Forschung deutet darauf hin, dass Colitis das Verhalten und die Neigung zu Anfällen bei Tieren beeinflusst.

“Wir wissen, dass Stress das Verhalten und die Eigenschaften des Gehirns verändert und dass er auch die Mikrobiota verändert”, sagt Pittman. “Ihr Studium wirft viele Fragen auf. Was ist der Mechanismus, durch den die Darmbiota zu Veränderungen im Gehirn führt? Ist es eine neuronale Verbindung? Bilden verschiedene Bakteriengruppen Metaboliten, die eine Wirkung haben? Oder führen sie zu Veränderungen in den Immunzellen, die dann das Gehirn betreffen?”

Mazarati und Kollegen führen nun ähnliche Tests in einem Modell der posttraumatischen Epilepsie durch und sammeln gleichzeitig genomische und metabolische Daten. Ein möglicher Befund ist eine Darmbiom-Signatur, die als Biomarker für die Entwicklung von Epilepsie oder eine erhöhte Disposition für Epilepsie dienen könnte.

“Die Forscher suchten nach Biomarkern, aber es ist alles auf das Gehirn oder auf periphere Marker im Blut beschränkt”, sagte er. “Wir werden über den Tellerrand schauen. Nur etwa die Hälfte der Menschen, die ein Hirntrauma haben, werden eine Epilepsie entwickeln, und das kann Jahre später der Fall sein. Wenn wir uns die frühen Mikrobiomveränderungen nach einem Trauma ansehen können, können wir Veränderungen sehen, die eine Epilepsie früher vorhersagen können.”

Zum jetzigen Zeitpunkt sagte er: “Es ist noch zu früh, um mit Sicherheit zu sagen, ob die Dysbiose tatsächlich an der Epilepsie beteiligt ist und wenn ja, welche Mechanismen hinter dieser Beteiligung stehen. Dennoch können mehrere Szenarien in Betracht gezogen werden.”

Als ein Beispiel ist bekannt, dass traumatische Hirnverletzungen zu einer abnormalen Funktion des vegetativen Nervensystems führen, wobei gastrointestinale Dysfunktion als eine Manifestation gilt.

Diese Dysfunktion beinhaltet die Störung der Darmbarriere und Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Diese Ereignisse lösen sowohl periphere Entzündungen aus – das Auftreten von Darmbakterientoxinen im Blut und einen reaktiven Anstieg von Entzündungsmolekülen wie Zytokinen – als auch zentrale Entzündungen (die Störung der Blut-Hirn-Schranke und Aktivierung von Mikrogliazellen).

Die entzündlichen Ereignisse können die pro-epileptischen Auswirkungen eines Hirntraumas fördern oder selbst Epilepsie auslösen.

Dieser Zusammenhang zwischen Dysbiose und Epilepsie durch Entzündung ist nur eine Möglichkeit; viele metabolische Effekte der Dysbiose betreffen Moleküle, die direkt an der Epilepsie beteiligt sind, wie Neurotransmitter und regulatorische Neuropeptide.

Transplantation des Darmbioms

Studien in anderen Bereichen haben die Leistungsfähigkeit der Transplantation von Darmbakterien gezeigt. Mit Kottransplantaten kann eine Infektion mit Clostridium difficile mit einer Erfolgsrate von über 90% behandelt werden.

Im Bereich der Epilepsie gibt es nur wenige Transplantationsfälle. Man beschrieb eine Kottransplantation bei einem Patienten, der auch eine gut kontrollierte Epilepsie hatte (sie hatte jedes Jahr ein paar Anfälle, die mit dem Vergessen, ihre Medikamente regelmäßig einzunehmen, in Verbindung gebracht werden). (6)

Nach der Transplantation hörte sie auf, Medikamente zu nehmen und hatte in den folgenden 22 Monaten keine Anfälle.

Eine weitere Studie dokumentierte die Anfallfreiheit bei sechs Menschen mit medikamentenresistenter Epilepsie, die Antibiotika einnahmen. Nach Abschluss der Antibiotikabehandlung nahmen ihre Anfälle innerhalb von zwei Wochen wieder zu.

Die richtige Kombination finden

Als weniger invasive Alternative zur Transplantation ist die Einführung von Probiotika (“gute Bakterien”) oder Präbiotika (Nahrung für “gute Bakterien”) in das menschliche Magen-Darm-System eine weitere Option.

Die Forschung hat faszinierende Ergebnisse bei Multipler Sklerose, Kopfschmerzen und einigen anderen Erkrankungen gefunden.

Im vergangenen Jahr ergab eine Pilotstudie mit 45 Personen mit medikamentenresistenter Epilepsie, dass 29% eine klinisch signifikante (>50%) Reduktion der Anfälle nach 4 Monaten Einnahme von Probiotika hatten. Die Studie war jedoch nicht placebokontrolliert. (7)

Eine kürzlich durchgeführte präklinische Studie ergab, dass probiotische Nahrungsergänzungsmittel den Krampfanfall bei chemisch entzündeten Ratten dramatisch reduzieren. Die Ergänzungsmittel verbesserten auch das Lernen und das Gedächtnis. (8)

Ratten, denen die Ergänzungen gegeben wurden, hatten verringerte Niveaus des Stickstoffoxids und des Malonedealdehyds – Markierungen des oxidativen Stresses – sowie erhöhte Niveaus von GABA.

Der lange Weg zu mehr Antworten

Haben Menschen mit Epilepsie eine andere Bakterienpopulation als Menschen ohne Epilepsie? Verändert eine erfolgreiche Behandlung mit Antiepileptika die Darmbiota? Die Antworten sind nicht bekannt; die Forscher untersuchen noch immer, wie ein “normales” Darmbiom aussieht oder ob es so etwas gibt.

Es mag sein, dass Darmmikrobiome so charakteristisch sind wie Fingerabdrücke, aber es ist wahrscheinlicher, dass es sich um Variationen zu einem Thema handelt.

Ein aktueller Bericht ergab Unterschiede im Darmbiom von Menschen mit medikamentenresistenter Epilepsie im Vergleich zu denen, die auf Antiepileptika und gesunde Kontrollen reagierten. Die medikamentenresistente Gruppe hatte seltenere Bakterienarten. (9)

Die Auswirkungen dieses Befunds sind nicht klar, Studien beginnen, eine wichtige Rolle für den Darm im Verhalten des Gehirns zusammenzusetzen. “Der Darm und das Gehirn sind durch spezifische neuronale Schaltkreise verbunden – sie sind keine getrennten Einheiten”, sagte Mazarati. “Wir verwenden einen systemischen Ansatz – den Organismus als Ganzes zu betrachten, und nicht als einen Haufen von Teilen. Bisher haben wir sehr gute Daten.”

Darmbakterien mögen ein Faktor sein, sind aber nicht der einzige “Mann hinter dem Vorhang”, wenn es um Epilepsie geht. Bevor das Darmbiom als Teil des Epilepsie-Rätsels integriert werden kann, bedarf es noch viel mehr Forschung, die klärt, wie und wann Darmbakterien Auswirkungen auf die Anfallsanfälligkeit oder Epileptogenese ausüben.



Bildquelle:

  • https://newatlas.com/gut-brain-appetite-hunger-signals-discovered/52509/
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