Blutzirkulation und Metastasierung
Metastasierung ist die Ausbreitung von Krebs auf andere Teile des Körpers und der Hauptgrund, warum die Krankheit so ernst ist. Jetzt zeigen brandneue Forschungen, dass die Blutzirkulation ein Schlüsselfaktor in diesem Prozess ist.
In einem Artikel, der in der Zeitschrift Cell veröffentlicht wurde, beschreiben die Wissenschaftler des Nationalen Instituts für Health and Medical Research in Frankreich ihre Tests an Zebrafischen und Menschen. (1)
Die Experimente bestätigten, dass die Blutzirkulation die Orte beeinflusst, an denen wandernde Krebszellen in den Blutgefäßen “verharren”.
Sie beschreiben auch, wie diese Krebszellen durch die Blutgefäßwände austreten und sekundäre Tumorstellen aufbauen.
“Eine langjährige Idee auf diesem Gebiet”, erklärt der leitende Studienautor Dr. Jacky G. Goetz, Leiter des Labors an der Universität Straßburg in Frankreich – wo die Studie durchgeführt wurde – “ist, dass ein Stillstand ausgelöst wird, wenn zirkulierende Tumorzellen allein aufgrund von Größenbeschränkungen in Kapillaren mit einem sehr kleinen Durchmesser landen”.
Doch wie Dr. Goetz erklärt, zeigen ihre Ergebnisse, dass “körperliche Einschränkungen” nicht der einzige Treiber der Metastasierung sind, denn “der Blutfluss hat einen starken Einfluss darauf, dass die Tumorzellen eine Verbindung zur Gefäßwand herstellen können”.
Metastasen und ihre wichtigsten Schritte
Metastasierung ist der Prozess, durch den Tumorzellen von ihren primären Standorten abwandern und durch das Lymphsystem oder den Blutkreislauf strömen, um sekundäre oder metastatische Tumore in entfernten Teilen des Körpers zu bilden.
Metastasierung ist eine der Hauptursachen für den Krebstod und von “primärer Bedeutung für die Prognose von Krebspatienten”. (2)
Es ist ein komplexer Prozess und verläuft in einer Abfolge von Schritten, die jeweils abgeschlossen sein müssen, damit der Sekundärtumor gedeihen kann. Die als “metastatische Kaskade” bezeichnete Schrittfolge verläuft wie folgt: (3)
- Eindringen in das nahegelegene gesunde Gewebe
- Überqueren der Wände benachbarter Blutgefäße und Lymphknoten
- Reisen durch den Blutkreislauf oder das Lymphsystem zu entfernten Körperteilen
- Eindringen in entlegene, kleine Blutgefäße oder Kapillaren, Eindringen in deren Wände und Übertritt in das umgebende gesunde Gewebe.
- Einen lebensfähigen, winzigen Tumor im gesunden Gewebe aussäen.
- Generierung einer speziellen Blutversorgung durch das Züchten neuer Blutgefäße, um den neuen Tumor zu ernähren.
Die neue Studie betrifft den vierten Schritt, bei dem zirkulierende Tumorzellen in einer Kapillare verharren und durch ihr Endothel oder die Barriere von Zellen, die die Gefäßwände auskleiden, in das umgebende Gewebe gelangen.
Studie untersucht mechanische Hinweise im Blut
In ihrer Studienarbeit erklären die Autoren, dass “sehr wenig darüber bekannt ist, wie zirkulierende Tumorzellen das Endothel von kleinen Kapillaren festhalten und daran haften und die Blutbahn verlassen, indem sie die Gefäßwand durchqueren”.
Ein Bereich, der besonders unklar ist, ist die “Rolle der mechanischen Signale im Blut” bei diesem Schritt.
Für ihre Studie entwickelten die Wissenschaftler einen “originellen experimentellen Ansatz”, bei dem sie zirkulierende Tumorzellen auf ihrem Weg durch die Blutgefäße von Zebrafisch-Embryonen markierten und verfolgten. Das Modell ermöglichte es ihnen auch, den Blutfluss in den Gefäßen zu variieren und zu messen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Stellen in den Blutgefäßen, an denen die zirkulierenden Tumorzellen aufhören zu wandern, eng mit den Durchflussraten verbunden sind.
Die Autoren weisen darauf hin, dass der “Schwellwert der Geschwindigkeit für eine effiziente Haftung” zwischen 400 und 600 Mikrometer pro Sekunde liegt.
Endothelzellen schlingen sich um die Tumorzellen
Das Team fand auch heraus, dass der Blutfluss für die “Paravasation”, den Prozess, durch den die Tumorzellen die Blutgefäße verlassen, unerlässlich ist.
Dies zeigte sich in der Zeitrafferaufnahme, bei der sich Endothelzellen um die verhafteten Tumorzellen in den Blutgefäßen der Zebrafisch-Embryonen ” schlängelten “.
“Der Blutfluss bei diesem Schritt ist wesentlich. Ohne Durchfluss findet keine endotheliale Remodellierung statt. Man braucht einen gewissen Fluss, um das Endothel aktiv zu halten, damit es sich um die Tumorzelle herum umgestalten kann.”
Dr. Jacky G. Goetz
Zu den gleichen Ergebnissen kamen die Forscher, als sie den Verlauf von Hirnmetastasen bei Mäusen beobachteten.
Für dieses Experiment verwendeten sie ein bildgebendes Verfahren, die so genannte intravitale korrelative Mikroskopie, das lebende Zellmodelle mit der Elektronenmikroskopie kombiniert, so dass die Dynamik in einem lebenden Tier beobachtet werden kann.
Durchflusskontrolle – Beginn des zweiten Tumors
Schließlich bestätigte das Team die Ergebnisse durch die Beobachtung von Sekundärtumoren im Gehirn von 100 menschlichen Patienten, deren Primärtumoren sich in verschiedenen Teilen des Körpers befanden.
Wie beim Zebrafischmodell wurden die Standorte der Sekundärtumore mit Hilfe eines bildgebenden Verfahrens kartiert.
Als sie die Hirnmetastasen-Karte mit einer Blutflusskarte eines gesunden Kontrollpatienten kombinierten, fanden die Forscher heraus, dass sie dem entsprach, was sie im Zebrafisch-Modell fanden, und bestätigten, dass Sekundärtumore es vorziehen, in Gebieten zu wachsen, in denen der Blutfluss in einem bestimmten Bereich liegt.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der Blutfluss nicht nur den Ort, sondern auch den Beginn des “metastatischen Wachstums” kontrolliert.
Sie wollen nun Wege erforschen, wie das Endothel, das um die zirkulierende Tumorzelle herum umgestaltet wird, blockiert werden kann, um ihren Austritt in das umgebende Gewebe zu unterbrechen.
Eine solche Leistung könnte verhindern, dass die Metastasierung die für das erfolgreiche Wachstum eines Sekundärtumors notwendigen Schritte vollzieht.
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